수동면 원평리 소재로 조선 명종7년(1552)년에 개암 강익(姜翼)이 문헌공 정여창(鄭汝昌)을 기리기 위하여 창건하고 남계서원이라 칭하였는데 서원으로서는 백운동서원(소수서원)에 이어 전국에서 두번째 사액된 서원으로 명종21년(1566)에 사액서원이 되었다.
숙종3년(1677)에 문간공 정온(鄭蘊)을 배향하고 숙종 15년(1689)에 강익을 배향하였다. 또, 별사(別祠)에 뇌계 유호인(兪好仁)과 송난 정홍서(鄭弘緖)를 배향하였다가 고종 5년(1868)에 별사를 훼철하였다.
2019년 7월 6일 제43차 세계유산위원회(World Heritage Committee)에서 함양 남계서원을 유네스코 세계유산목록에 최종 등재 하였다.